奥密克戎

相信大家都有感觉，放开之前和放开之后的奥密克戎完全是两副面孔。之前，国际上历经三年来的经验，奥密克戎的致病力已经远低于初代病毒，也明显低于了流感。国内从今年上半年以来上海、广州等地的经验也是如此，感染者以无症状为主，重症比例很低，死亡率也极低。然而新十条之后，北京等地迅速过峰，眼看着疫情从远处波及到身边的每一个人，大家的体验恰恰相反，绝大多数人都有症状，而且不乏高热、全身酸痛、咽痛、咳嗽等相当折磨人的历程，真正无症状的是极少数。 奥密克戎难道有智能么？难道算准了我们一放开就拨动开关，露出狰狞面目？要么我们相信它是具备超然智能的外星生物战，要么从种种蛛丝马迹中找出符合科学的缘由。 首先需要注意的是，奥密克戎毒性显着降低的经验主要来自国外，而国外人群的疫情经历和我们是完全不同的。由于各国从开始就未能做到像我们一样采取严格封控，他们是完整地经历了从初代病毒到阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔和奥密克戎等每一个版本，每一代主流毒株都曾在人群中达到很高的感染率，直至形成群体免疫之后淡出江湖。病毒在一代代逐渐变弱的同时，反复经历疫情的人群免疫力也在与病毒的一轮轮交手中逐渐完善。这是一个此消彼长的过程，我们不能只看到此消，而忽略了彼长。 我国民众是一个特殊的人群，由于三年来严格封控，绝大多数国民没有刷过任何一个版本。因此，虽然我们没有付出早先的生命代价，但也没有相应的免疫积累。我们相当于回到三年前的外国民众，第一次面对高比例的群体感染。众所周知，德尔塔之前的那些版本，致病率和病亡率都是很高的，世界曾经哀鸿一片，譬如意大利某些地区的村镇失去了一整代的老人，南美某些国家尸横遍街。其中有早期病毒凶猛的因素，也有人类与之第一次近身缠斗的脆弱。直到后来一轮轮交手之后，人群中虚弱年长者已经逝去，而幸存者获得了不断扩增的免疫记忆，这才是整个事情的全貌。 那么为什么今年上半年奥密克戎初来乍到我国某些地区时也呈现出温柔的假象？恐怕是因为检出方式的不同。彼时我们常态化核酸，绝大部分感染者是筛查出来的，不是发病检出的。核酸扩增技术非常灵敏，因此大部分感染者都处于潜伏期，自然就是所谓的无症状了。另外一个细节是，当时感染量较大的上海和广州无症状比例最高，而感染量较小的北京天津则较低，而且不断有后期无症状转归确诊。这可能系工作量原因，每日几千几万的新增难以做到完善跟进，往往以初次登记为准。同时气候原因导致的发病差异，当时已经初漏端倪。 回头再看，感染之后气候因素、劳累程度可能成为发病轻重的诱因。当时确实无症状轻症比例较大，皆因在感染潜伏期被核酸筛出，然后就被集中隔离，进入了休养模式，无需坚持工作、无需自己做饭、每天吃了睡唱歌跳舞还有中药汤喝，一定程度上促使更多人表现为全程无症状或者轻症。 新十条之后，我们不再进行核酸筛查，人们无法在早期得知自己感染，而只能等到发病才晓得。在潜伏期大家照常工作，有的还很累，又恰逢冬季气候寒冷，频繁受风寒，这些都成为加重症状的因素。强烈建议，在进入大流行之后，病毒无处不在，要假设我们每个人都已经暴露，哪怕暂时没有任何症状，也不能把自己视为健康人，都要假设自己已经感染，大流行期间尽量调整生活节奏，避免劳累风寒，饮食清淡有营养，排除一切加重症状的诱因，争取以轻症无症模式度过整个感染流程，对于高龄基础病高危人群尤其要注意。 现在我们已经积累了一些疫后经验。新冠并非普通感冒，病程要比感冒长，病毒攻击范围也更大，对免疫系统的消耗也很高。不少人在七天阳康之后就立即恢复了熬夜加班或剧烈运动，恶疾便卷土重来造成悲剧。现在很多亲历者泣血忠告，阳康后数周内要特别注意保养，对老年人更要在数月内高度关注，防止免疫力低下期间诱发肺炎、心肌炎等严重后果。 病毒可能并非两副面孔，而是我们观察不够完整。国外观察到的病毒变弱是与人类交互三年之后的结果，而我们几乎从未与之交手，他们是老毒对老兵，我们是新兵对老毒，折损率必定偏高。另外以早期核酸筛查为主要检出方式的疫情和以发病为主要节点的疫情表现也不相同，这是我们的重大忽视。 现在我们亡羊补牢，希望大家严阵以待。或许新冠病毒的某些特性并没有想象中那么大的改变，它依然能够导致肺炎，依然能够攻击全身器官，依然能够极大地消耗免疫系统，依然能够较长时间地潜伏在人体内伺机作乱。现在把病名更改为新冠感染可能早了些，有些结论是不能从国外现成拿来的。 希望有关部门及时关注到这些情形，紧密跟踪我们亲身经历的真实数据，包括有症状比例、重症比例、直接致死及间接致死的数量等等，根据这些情况及时采取措施，尽可能降低后期的超额死亡。

随着奥密克戎病毒致病性的减弱、疫苗接种的普及、防控经验的积累，我国疫情防控面临新形势新任务。 在与新冠病毒的较量中，我们始终把人民群众生命安全和身体健康放在第一位，主动识变应变，疫情防控不放松、不焦虑、不停步，树立了抗疫自信。近三年的抗疫实践表明，我们有基础、有条件、有能力打赢常态化疫情防控攻坚战。 不放松，始终把握战“疫”主动权。应对世纪疫情，难在复杂，难在反复。从取得武汉保卫战、湖北保卫战的决定性成果，到成功控制住由德尔塔变异株引发的疫情，再到迎战奥密克戎变异株……我国经受住全球多轮疫情流行的冲击。实践充分证明，党中央确定的疫情防控方针政策是正确的、科学的、有效的。 不焦虑，全面认识近三年抗疫实践成果。中国成为世界主要大国中新冠肺炎发病率最低、死亡人数最少的国家。医疗卫生和疾控体系经受住了考验，实现了全人群疫苗完全接种率超90%。最困难的时期已经走过，现在奥密克戎病毒致病力在减弱，我们的应对能力在增强，这为持续优化完善防控举措奠定了基础，提供了条件。 不停步，因时因势优化完善防控措施。持续跟踪病毒变异，高效分析奥密克戎及其亚分支特点，我国不断提高对病毒的认识。动态总结疫情防控经验，从先后推行九版防控方案，到制定二十条优化措施，我国以防控战略的稳定性、防控措施的灵活性，有效应对疫情形势的不确定性。 世界卫生组织12月2日表示，我们现在距离能够宣布新冠大流行紧急阶段结束的那一刻更近了，但我们还没走到那一步。 疫情防控是一项系统工程，每一环都很重要。回归正常是我们的共同心愿，我们要完整、全面、准确地把握和执行防控措施，规范操作、不变形不走样，不断提升认识，加强治理能力，做好充分准备，推动防控措施持续优化。 慎终如始、善作善成。坚持就是胜利，坚持必将胜利！ 来源：新华社

特别说明：以上图表基础数据来自国家卫健委、上海市卫健委、吉林省卫健委、北京市卫健委

新冠疫苗接种次数越来越多，有意义吗？| 图源：istockphoto.com,kiattisakch 编者按 最近，一些国家已经上市二价奥密克戎疫苗，还有一些人在不到两年时间里可能已经接种第5针新冠疫苗了。新冠疫苗接种次数越来越多，但病毒的免疫逃离和人群的突破性感染越来越普遍。既然打了新冠疫苗还会感染，那不断增加的接种次数到底能带来什么？如今的新冠疫苗到底在起什么作用？未来的新冠疫苗接种策略将走向何方？ 撰文 | 周叶斌 责编 | 王雨丹 相比2020年底新鲜出炉时的风光无限，过去这一年来新冠疫苗好像越来越 “窝囊” 了。在全球超过60%的人口完成了疫苗接种的今天，感染病例数仍然非常高。曾经，完成新冠疫苗接种后仍感染的案例还能引发媒体关注，如今，突破性感染（breakthrough infection）早已是家常便饭。 尽管表现不 “尽如人意”，但疫苗接种的针数仍越来越多：从最一开始的一针（部分腺病毒新冠疫苗）或两针接种完就属于完成接种，到后来再过半年可以接种增强针，再到现在有的国家开始了第三针增强针接种。关于新冠疫苗加强针的许多疑惑或许普遍存在于民众心里，我们今天就来聊聊这些问题。 防不了感染的疫苗还有用吗？ 或许是因为最早公布三期临床试验结果的两个新冠mRNA疫苗数据过于亮眼，新冠疫苗进入实战后，我们的期望值起点极高。当时，两个mRNA疫苗有效性均在95%左右，试验中安慰剂组收集的新冠病例数超过150例，疫苗组病例仅在10例上下（疫苗组为1.5万或2万余人），以至于连分析突破性感染的原因都很困难 [1-2]。严格来说，临床试验中检测的有效性不是绝对防感染的有效性，而是有症状的新冠疾病，但后续早期的真实世界跟踪证实，mRNA疫苗阻断无症状感染的能力也不错 [3]。 在2021年上半年，我们也看到，以色列、欧美等地随着疫苗接种率的提高，新冠感染人数出现下降。可当时疫苗防感染的有效性是基于什么机理呢？以现在事后诸葛的分析来看，防感染贡献最大的是mRNA疫苗诱导了极高的中和抗体滴度。这有多重证据，比如，与mRNA疫苗同时期完成临床试验的腺病毒疫苗与灭活疫苗，诱导中和抗体滴度较低，临床试验中展现出来的以防轻症感染为主的有效性也更低 [4]。另外，在动物模型的新冠病毒攻毒试验中输入足够高的中和抗体，也能防护攻毒 [5]。 中和抗体是指可以阻断病原体侵入细胞的抗体，较高滴度的中和抗体能高效防感染很容易理解。可随着时间的推移及免疫逃逸突变株的出现，以中和抗体介导的防感染对新冠病毒是越来越不够用了。中和抗体与所有抗体一样，都是由B系淋巴细胞分泌的蛋白质。维持对新冠病毒的高滴度中和抗体，意味着要维持大量特异识别新冠病毒的B细胞，再由后者不断生产抗体。这会是一个非常 “耗能” 的过程，甚至在进化上会是一种劣势。因此，和针对其它病原体的抗体一样，新冠疫苗接种后形成的中和抗体，在没有遇到对应抗原（如新冠病毒或再度加强接种）的情况下会随时间自然衰减。 图1 与病毒结合的中和抗体可阻止病毒进入细胞（红色为细胞、绿色为病毒、蓝色为中和抗体）| 图源：wikipedia 对于有些病原体，不需要很多的中和抗体也能有效阻断感染，比如HPV，这就让HPV疫苗的有效性维持时间非常长，目前认为至少在十年以上。而新冠显然不属于这类可以靠少量中和抗体就阻断感染的病毒。 2021年夏天，传播速度更快的德尔塔变异株横空出世，令那些接种疫苗时间较久的人发生突破性感染的机率大增。而2021年底开始占据主导地位至今的奥密克戎变异株，又通过免疫逃逸给疫苗的防感染带来了新挑战。 新冠病毒通过S蛋白与人体ACE2受体结合感染人体细胞，中和抗体通过与S蛋白结合（特别是与S蛋白的RBD区域结合）来阻断这一过程。但与原始病毒株比，奥密克戎变异株在S蛋白上出现了大量突变，导致过往感染或疫苗接种所带的中和抗体滴度大减，防感染的能力更是从此捉襟见肘。 奥密克戎出现后的新冠进化趋势也出现了变化：以免疫逃逸上一个主流变异株为新方向。例如，如今占据全球主流的BA.4/5株系对2021年底席卷全球的BA.1有免疫逃逸 [6]。从原理上看，这很可能是由于，如今全球绝大多数人通过疫苗接种及自然感染，对新冠病毒多少都有了免疫基础，新的突变株不得不以突破这种免疫基础为进化方向才能有出头之日。甚至过往的奥密克戎主流亚株因传播速度快，在人群免疫基础中占比高，只有能免疫逃逸上一个主流奥密克戎亚型的新毒株才可能感染宿主，等于是逼着奥密克戎亚株间 “内卷”。 最近，包括BQ.1、BQ.1.1、BF.7、BA.2.75.2等BA.4/5或BA.2.75亚株的子系病毒株开始对BA.5展现出 “增长” 优势，这种增长优势在人们的印象里就成了病毒传播速度越来越快、R0值越来越高。实际上，这些新支系目前没有在潜伏期、隔代时间等传播特征上出现差异，反倒是多个独立进化出来的新支系出现了相同的S蛋白新突变，反映了在过往奥密克戎亚株免疫屏障的选择压下，新支系们趋同进化，寻找免疫逃逸上的突破口。 中和抗体随时间推移出现下降、病毒在免疫逃逸的方向上进化，二者叠加，如今我们不仅看到突破性感染日趋普遍，还看到二次感染不断增加，两次感染间的间隔也不一定会很久。比如，美国卫生部长在今年5月第一次感染新冠，6月时再次感染，间隔不到一个月 [7]。 面对越来越普遍的突破性感染与二次感染，很多人出现对疫苗作用的疑惑也是可以理解的。毕竟当初疫苗上市时我们的期待是接种完疫苗（或者说绝大多数人接种完疫苗），新冠就不会再找我们麻烦了。现状与期望显然有落差。 可是，防不好感染是否就意味着新冠疫苗没用了呢？如果我们参考常见的呼吸道病毒（如流感病毒、RSV病毒），疫苗接种以及防范目标都是降低严重感染的风险，而不是绝对阻断感染。甚至在新冠疫苗的临床试验中，目标也是减少疾病风险，不是阻断感染。防感染有效性的难以为继，只能说是让新冠疫苗的作用回归呼吸道传染病的正常期望。而在防止重症的作用跟踪里，新冠疫苗交出的答卷要好得多。 疫苗防重症的作用更关键也更持久 尽管我们面对的是同一种新冠病毒，但感染后人群中却能展现出巨大的临床差异。在感染后的临床表现这个谱系上，除了全程无症状、不检测都不知道自己感染和严重到导致死亡的两极之外，中间还有感冒般的轻症和症状较重需要住院治疗等表现。从医学角度看，症状更严重的情况才是需要去解决的，没有人在为普通感冒研发疫苗，也没有人尝试去完全阻断感冒的传播。 可以参考另一种极为常见的呼吸道病毒RSV（呼吸道合胞病毒），这也是一种传播力很强、感染非常广泛的病毒，到3岁时几乎所有人都会感染一次。类似新冠，人体感染RSV后的免疫保护并不持久，一生中会反复感染。但对于绝大多数人来说，RSV感染会局限在上呼吸道，表现与普通感冒无异。 如今，多家药企激烈角逐RSV疫苗研发，目的也不是解决这些反复出现的上呼吸道感染，而是针对老年人与婴幼儿这两个高危人群。对于这些人，RSV有较高风险造成下呼吸道感染甚至危及生命 [8]。如果参考最近公布结果的一些RSV疫苗三期临床试验，我们会发现试验招募的是老年人，试验的终点是RSV引起的下呼吸道感染 [9]。 更为人熟知的呼吸道病毒流感也类似，流感疫苗的有效性是指降低流感疾病风险。例如，当流感疫苗与当季流行病毒株贴近时，疫苗接种可以降低40-60%因感染流感而发生的疾病风险，这就是我们一般引用的 “流感疫苗有效性” [10]。 对于呼吸道病毒的疫苗，为什么我们的关注点在防重症而非绝对阻断感染？因为如前文所提及的，阻断感染需要依赖较高的中和抗体滴度，而呼吸道病毒的感染发生位置意味着还需要在呼吸道黏膜，甚至是上呼吸道黏膜处维持较高的中和抗体滴度，这不是现有疫苗技术所能保证的。不同于防感染，防重症时人体能调动的免疫系统成员更为多样：记忆B细胞可以被激活产生更多抗体，来自T细胞的细胞免疫也会起重要作用。例如同样在动物攻毒试验里，体内检测不到中和抗体但有细胞免疫的恒河猴，虽然不能阻断新冠病毒感染上呼吸道，却能有效抑制感染发展到下呼吸道，限制疾病严重性 [5]。 如果我们像流感、RSV一样，以呼吸道病毒的角度审视新冠及新冠疫苗的作用，不难发现现有疫苗对重症和死亡的防护作用非常有效。此外，疫苗还能像自然感染一样，带来免疫记忆（即免疫系统能快速识别机体先前遇到的抗原并启动相应的免疫应答）。而我们也确实在全世界反复观察到，疫苗接种与过往感染带来的免疫保护，能有效降低重症风险。例如在香港，无论接种的是灭活疫苗还是mRNA疫苗，也无论接种了几针，都降低了病死风险 [11]。 图2 香港的跟踪显示接种疫苗降低病死风险 其它地方也观察到新冠致病的严重程度在下降。例如美国CDC的一项研究显示，新冠住院的患者病死率从德尔塔时期（2021年7-10月）到奥密克戎早期（2022年1-3月）再到奥密克戎晚期（2022年4-6月），出现了明显的下降趋势 [12]： 图3 德尔塔到奥密克戎时期，美国因新冠住院病人的病死率显著下降 特别值得关注的是，在CDC的跟踪中，与奥密克戎早期相比，奥密克戎晚期住院患者的死亡率大幅下降。现在有大量证据显示，奥密克戎病毒株的内在致病力弱于德尔塔毒株，可是奥密克戎各亚株间应是类似的。如果内在毒性没有显著差异，那为何会表现出不同时期住院患者死亡率的大幅下降呢？很有可能的一个原因是，2021年底到2022年初美国的奥密克戎BA.1疫情造成大量感染的同时，也极大增加了当地人群对新冠的免疫基础。例如有研究显示，在2022年2月，美国人群中具有过往感染带来的免疫反应比例从2021年12月的33.5%增加到了57.7% [13]。 不同于防感染有效性的较快下降，疫苗与过往感染防重症的有效性维持时间目前看来更长久。例如，最近发表的一项基于美国退伍军人医疗系统的研究发现，对于免疫功能正常的人来说，无论是德尔塔还是奥密克戎时期，接种完三针疫苗（mRNA疫苗为主）后新冠住院风险在5个月的时间范围内都较低 [14]： ...