新冠疫苗

（1）当下我国治疗新冠的各国药物都极度短缺，在正常渠道都基本不可能买到。周围的朋友们如果家中出现危重患者，多数都靠黑市解决，但是价格都翻了好几倍，一个辉瑞原版药价格需要12000左右，仿制版也得3000多，而正常官方售价分别是1890元和430元，托法替尼等也涨价五六倍不止。 那么，为什么出现这种令人心痛的现象呢？为什么我们只能依靠黑市呢？除了短期内大爆发，病人过多这个客观原因外，也跟我们在应对疫情过程中，存在过多外力因素干预市场的现象，至今仍未能建立起一个有效的市场供给体系有关。 人类近现代的历史，尤其是我国半个世纪以来的历史证明，市场经济是最有效、最低成本、最大限度满足人民需求的一种社会运行体制。通常，一个有效的市场体系有以下特征：准入规则公平、供应多元化、高度开放、政府承当适当角色。 就拿我们日常生活中最经常打交道的餐饮市场来说，不管是米其林，还是大排档，不管是中餐馆，还是西餐馆，只要是经过工商注册，并且符合卫生、消防条件都应该准许开业。我国改革开放以来之所以解决了老百姓吃饱吃好的问题，并不是因为各种食材原料产量增加了多少，最根本的原因是打破了供销社和城市商业局的餐饮业垄断，高中低档、内资外资港澳台都可以经营餐饮，从而给老百姓提供了丰富的选择自由。 如果一个国家存在监管过严、奉行歧视性的准入规则（通常来自政治或宗教）或者经济民族主义盛行，几乎无例外都会导致供应单调化，滋生黑市。我们在全球旅行经验也可以很明显感受到，黑市最发达的地方，都是市场力量受外界干预最严重的地方，而不是日本、瑞士这种天赋资源最匮乏的地方，像伊朗或冷战时代的苏联东欧，连最常见的生活用品都需要黑市解决。此外，一些超级大国滥搞霸权主义，随性经济制裁他国，也会给被制裁国带来绝对数量短缺下的黑市。 （2）再回到我们的新冠药物供给问题。目前，新冠药物的市场需求大概分两个层次，一个是治疗轻症状的布洛芬、对乙酰氨基酚、右美沙芬、双黄连等，这些虽然一度紧缺，但是整个供应基本可以对付；另一个是治疗重症的药物，根据最近协和、瑞金、中日友好等医院发布的治疗法案，主要包括Paxlovid、Molnupiravir、阿兹夫定、托珠单抗、巴瑞替尼、托法替尼等药物，这些药物除了阿兹夫定和巴瑞替尼可以国产外（巴瑞替尼是部分可以国产），其他都需要进口。 那么目前的这些药物供应紧张是全球供应短缺导致的吗？其实，全球经过三年抗疫，主要生物医药公司的产能已经被充分调动起来，总体来说不存在供应不足的问题。尤其是各大医院治疗方案中，一致首推的药物Paxlovid在很多国家都出现过剩情况，比如德国至少有40万盒面临过期，辉瑞的产能大概多于全球需求量的1000万疗程也不止。 目前看各大药商给予的中国市场价都还不错（辉瑞和默沙东的中国市场价几乎都是全球最低的），只要我们做好各种谈判，迅速加大进口量，用国内国际两种资源满足抗疫需求大致不是问题。但是目前看，多数药品进口进展缓慢，尤其是最需要的Paxlovid被附加了太多的政治层面争议，更加延缓了这个过程。因此，虽然2022年我国上半年就开始尝试进口新冠治疗药物，但到现在还未形成一个有效、充足的新冠重症治疗药物市场体系。 很多人说，我们要用国产药战胜病毒，来证明中国人的能力，更不能让外国药企趁机发财，所以要把他们挡在国门之外。然而，我们无论是否喜欢海外新冠治疗药物，社会的大量需求是客观存在的，国内最权威的几家医院治疗方案也都是一致推荐这些药物。我国这样一个与海外有着千丝万缕关系的国家，一个具有相当大规模中高收入群体的国家，即便是合法进口货物很少，人们也会想尽一切办法买走私药。 到头来黑市泛滥，价格扭曲，并且鱼龙混杂，假货充斥，多数人付出了过高的代价，却不一定能买到可以救命的药；对于合作代理国内企业来说，也丧失了一大笔收入。所以，不放开进口其实对国家、有关企业和普通民众都没有好处，造成大量社会资源空耗，获利的只有走私商。因此，必须建立新冠进口药物的红市，斩断黑市。 也有人主张，我们要借这个机会促进国内相关产业发展，所以必须限制或禁止进口国外新冠药物。不可否认，长远来看，我国终究不能处处依赖外部资源，必须提高传染病医药研发和救治能力，不过这个是个长期过程，短短两三年不可能一蹴而就。一味强调国产化，在非充分竞争的市场体系，在不透明的采购制度下，带来的只是中标企业短时间内的暴利，而不是科研创新能力的提升。并且，这种思路会鼓励企业收买媒体，操纵国民的民族主义情绪，绑架国家政策，于产业发展和国民安全都非常不利。 （3）所以，要缓解目前药物的短缺，最有效的办法，仍是尊重市场规则，不要将新冠药物进口附加过多的、非科学层面的争论，快速形成有效的市场供应体系。具体来说： 第一，各种治疗药物，只要证件齐全，无论产地是哪里，都应该公平进入市场。 第二，建立梯度多元供应体系。既要有疗效好、价格高的进口药，也要有价格低、一般人都能消费得起的国产药。很多人一味贬低国产药是不对的，但是在这过程中，要坚决杜绝给没有经过严格临床试验的药物开绿灯的行为（更要警惕进行民族主义道德美化），这是祸国殃民的腐败行为。 第三，对于国际医学界已经充分证明有效的药物，要特事特办，加快进口流程，药物越早到，越能挽救更多老年人和基础病患者的生命。 第四，政府承当好监督角色，做好药品质量监督，价格监督，但不是替代国民做选择。 除了在治疗药物外，在疫苗问题上，也应该建立梯度、多元的市场供应体系。如果不放开mRNA的接种，而让大量民众跑到香港打疫苗，无疑会增加接种的成本，是很不划算的行为，这其实对国产疫苗发展也没有什么好处，事实已经证明了的。 总之，我们的当务之急是尊重市场的自发调节规律，形成一个供应充分的市场体系，先把市场供应量提上去，至于辉瑞Paxlovid是否应该进社保，这是政府的高层级义务，如果无力承担高层级义务，则应该先履行基本义务。我们相信，如果能够做到市场供应充足的话，即便是不走社保，多数家庭也可以消费地起。 在这过程中，一定要充分利用好国内国外两种资源，才能满足市场需求。我国虽然制造业发达，但是生物制药是短板，更需要承认现实的不足，积极利用好国外资源应对紧急情况。合理有效利用国内国外资源，这是我国经济建设成功的基本经验，也应该是巩固优化抗疫成果的必要途径。

新冠疫苗接种次数越来越多，有意义吗？| 图源：istockphoto.com,kiattisakch 编者按 最近，一些国家已经上市二价奥密克戎疫苗，还有一些人在不到两年时间里可能已经接种第5针新冠疫苗了。新冠疫苗接种次数越来越多，但病毒的免疫逃离和人群的突破性感染越来越普遍。既然打了新冠疫苗还会感染，那不断增加的接种次数到底能带来什么？如今的新冠疫苗到底在起什么作用？未来的新冠疫苗接种策略将走向何方？ 撰文 | 周叶斌 责编 | 王雨丹 相比2020年底新鲜出炉时的风光无限，过去这一年来新冠疫苗好像越来越 “窝囊” 了。在全球超过60%的人口完成了疫苗接种的今天，感染病例数仍然非常高。曾经，完成新冠疫苗接种后仍感染的案例还能引发媒体关注，如今，突破性感染（breakthrough infection）早已是家常便饭。 尽管表现不 “尽如人意”，但疫苗接种的针数仍越来越多：从最一开始的一针（部分腺病毒新冠疫苗）或两针接种完就属于完成接种，到后来再过半年可以接种增强针，再到现在有的国家开始了第三针增强针接种。关于新冠疫苗加强针的许多疑惑或许普遍存在于民众心里，我们今天就来聊聊这些问题。 防不了感染的疫苗还有用吗？ 或许是因为最早公布三期临床试验结果的两个新冠mRNA疫苗数据过于亮眼，新冠疫苗进入实战后，我们的期望值起点极高。当时，两个mRNA疫苗有效性均在95%左右，试验中安慰剂组收集的新冠病例数超过150例，疫苗组病例仅在10例上下（疫苗组为1.5万或2万余人），以至于连分析突破性感染的原因都很困难 [1-2]。严格来说，临床试验中检测的有效性不是绝对防感染的有效性，而是有症状的新冠疾病，但后续早期的真实世界跟踪证实，mRNA疫苗阻断无症状感染的能力也不错 [3]。 在2021年上半年，我们也看到，以色列、欧美等地随着疫苗接种率的提高，新冠感染人数出现下降。可当时疫苗防感染的有效性是基于什么机理呢？以现在事后诸葛的分析来看，防感染贡献最大的是mRNA疫苗诱导了极高的中和抗体滴度。这有多重证据，比如，与mRNA疫苗同时期完成临床试验的腺病毒疫苗与灭活疫苗，诱导中和抗体滴度较低，临床试验中展现出来的以防轻症感染为主的有效性也更低 [4]。另外，在动物模型的新冠病毒攻毒试验中输入足够高的中和抗体，也能防护攻毒 [5]。 中和抗体是指可以阻断病原体侵入细胞的抗体，较高滴度的中和抗体能高效防感染很容易理解。可随着时间的推移及免疫逃逸突变株的出现，以中和抗体介导的防感染对新冠病毒是越来越不够用了。中和抗体与所有抗体一样，都是由B系淋巴细胞分泌的蛋白质。维持对新冠病毒的高滴度中和抗体，意味着要维持大量特异识别新冠病毒的B细胞，再由后者不断生产抗体。这会是一个非常 “耗能” 的过程，甚至在进化上会是一种劣势。因此，和针对其它病原体的抗体一样，新冠疫苗接种后形成的中和抗体，在没有遇到对应抗原（如新冠病毒或再度加强接种）的情况下会随时间自然衰减。 图1 与病毒结合的中和抗体可阻止病毒进入细胞（红色为细胞、绿色为病毒、蓝色为中和抗体）| 图源：wikipedia 对于有些病原体，不需要很多的中和抗体也能有效阻断感染，比如HPV，这就让HPV疫苗的有效性维持时间非常长，目前认为至少在十年以上。而新冠显然不属于这类可以靠少量中和抗体就阻断感染的病毒。 2021年夏天，传播速度更快的德尔塔变异株横空出世，令那些接种疫苗时间较久的人发生突破性感染的机率大增。而2021年底开始占据主导地位至今的奥密克戎变异株，又通过免疫逃逸给疫苗的防感染带来了新挑战。 新冠病毒通过S蛋白与人体ACE2受体结合感染人体细胞，中和抗体通过与S蛋白结合（特别是与S蛋白的RBD区域结合）来阻断这一过程。但与原始病毒株比，奥密克戎变异株在S蛋白上出现了大量突变，导致过往感染或疫苗接种所带的中和抗体滴度大减，防感染的能力更是从此捉襟见肘。 奥密克戎出现后的新冠进化趋势也出现了变化：以免疫逃逸上一个主流变异株为新方向。例如，如今占据全球主流的BA.4/5株系对2021年底席卷全球的BA.1有免疫逃逸 [6]。从原理上看，这很可能是由于，如今全球绝大多数人通过疫苗接种及自然感染，对新冠病毒多少都有了免疫基础，新的突变株不得不以突破这种免疫基础为进化方向才能有出头之日。甚至过往的奥密克戎主流亚株因传播速度快，在人群免疫基础中占比高，只有能免疫逃逸上一个主流奥密克戎亚型的新毒株才可能感染宿主，等于是逼着奥密克戎亚株间 “内卷”。 最近，包括BQ.1、BQ.1.1、BF.7、BA.2.75.2等BA.4/5或BA.2.75亚株的子系病毒株开始对BA.5展现出 “增长” 优势，这种增长优势在人们的印象里就成了病毒传播速度越来越快、R0值越来越高。实际上，这些新支系目前没有在潜伏期、隔代时间等传播特征上出现差异，反倒是多个独立进化出来的新支系出现了相同的S蛋白新突变，反映了在过往奥密克戎亚株免疫屏障的选择压下，新支系们趋同进化，寻找免疫逃逸上的突破口。 中和抗体随时间推移出现下降、病毒在免疫逃逸的方向上进化，二者叠加，如今我们不仅看到突破性感染日趋普遍，还看到二次感染不断增加，两次感染间的间隔也不一定会很久。比如，美国卫生部长在今年5月第一次感染新冠，6月时再次感染，间隔不到一个月 [7]。 面对越来越普遍的突破性感染与二次感染，很多人出现对疫苗作用的疑惑也是可以理解的。毕竟当初疫苗上市时我们的期待是接种完疫苗（或者说绝大多数人接种完疫苗），新冠就不会再找我们麻烦了。现状与期望显然有落差。 可是，防不好感染是否就意味着新冠疫苗没用了呢？如果我们参考常见的呼吸道病毒（如流感病毒、RSV病毒），疫苗接种以及防范目标都是降低严重感染的风险，而不是绝对阻断感染。甚至在新冠疫苗的临床试验中，目标也是减少疾病风险，不是阻断感染。防感染有效性的难以为继，只能说是让新冠疫苗的作用回归呼吸道传染病的正常期望。而在防止重症的作用跟踪里，新冠疫苗交出的答卷要好得多。 疫苗防重症的作用更关键也更持久 尽管我们面对的是同一种新冠病毒，但感染后人群中却能展现出巨大的临床差异。在感染后的临床表现这个谱系上，除了全程无症状、不检测都不知道自己感染和严重到导致死亡的两极之外，中间还有感冒般的轻症和症状较重需要住院治疗等表现。从医学角度看，症状更严重的情况才是需要去解决的，没有人在为普通感冒研发疫苗，也没有人尝试去完全阻断感冒的传播。 可以参考另一种极为常见的呼吸道病毒RSV（呼吸道合胞病毒），这也是一种传播力很强、感染非常广泛的病毒，到3岁时几乎所有人都会感染一次。类似新冠，人体感染RSV后的免疫保护并不持久，一生中会反复感染。但对于绝大多数人来说，RSV感染会局限在上呼吸道，表现与普通感冒无异。 如今，多家药企激烈角逐RSV疫苗研发，目的也不是解决这些反复出现的上呼吸道感染，而是针对老年人与婴幼儿这两个高危人群。对于这些人，RSV有较高风险造成下呼吸道感染甚至危及生命 [8]。如果参考最近公布结果的一些RSV疫苗三期临床试验，我们会发现试验招募的是老年人，试验的终点是RSV引起的下呼吸道感染 [9]。 更为人熟知的呼吸道病毒流感也类似，流感疫苗的有效性是指降低流感疾病风险。例如，当流感疫苗与当季流行病毒株贴近时，疫苗接种可以降低40-60%因感染流感而发生的疾病风险，这就是我们一般引用的 “流感疫苗有效性” [10]。 对于呼吸道病毒的疫苗，为什么我们的关注点在防重症而非绝对阻断感染？因为如前文所提及的，阻断感染需要依赖较高的中和抗体滴度，而呼吸道病毒的感染发生位置意味着还需要在呼吸道黏膜，甚至是上呼吸道黏膜处维持较高的中和抗体滴度，这不是现有疫苗技术所能保证的。不同于防感染，防重症时人体能调动的免疫系统成员更为多样：记忆B细胞可以被激活产生更多抗体，来自T细胞的细胞免疫也会起重要作用。例如同样在动物攻毒试验里，体内检测不到中和抗体但有细胞免疫的恒河猴，虽然不能阻断新冠病毒感染上呼吸道，却能有效抑制感染发展到下呼吸道，限制疾病严重性 [5]。 如果我们像流感、RSV一样，以呼吸道病毒的角度审视新冠及新冠疫苗的作用，不难发现现有疫苗对重症和死亡的防护作用非常有效。此外，疫苗还能像自然感染一样，带来免疫记忆（即免疫系统能快速识别机体先前遇到的抗原并启动相应的免疫应答）。而我们也确实在全世界反复观察到，疫苗接种与过往感染带来的免疫保护，能有效降低重症风险。例如在香港，无论接种的是灭活疫苗还是mRNA疫苗，也无论接种了几针，都降低了病死风险 [11]。 图2 香港的跟踪显示接种疫苗降低病死风险 其它地方也观察到新冠致病的严重程度在下降。例如美国CDC的一项研究显示，新冠住院的患者病死率从德尔塔时期（2021年7-10月）到奥密克戎早期（2022年1-3月）再到奥密克戎晚期（2022年4-6月），出现了明显的下降趋势 [12]： 图3 德尔塔到奥密克戎时期，美国因新冠住院病人的病死率显著下降 特别值得关注的是，在CDC的跟踪中，与奥密克戎早期相比，奥密克戎晚期住院患者的死亡率大幅下降。现在有大量证据显示，奥密克戎病毒株的内在致病力弱于德尔塔毒株，可是奥密克戎各亚株间应是类似的。如果内在毒性没有显著差异，那为何会表现出不同时期住院患者死亡率的大幅下降呢？很有可能的一个原因是，2021年底到2022年初美国的奥密克戎BA.1疫情造成大量感染的同时，也极大增加了当地人群对新冠的免疫基础。例如有研究显示，在2022年2月，美国人群中具有过往感染带来的免疫反应比例从2021年12月的33.5%增加到了57.7% [13]。 不同于防感染有效性的较快下降，疫苗与过往感染防重症的有效性维持时间目前看来更长久。例如，最近发表的一项基于美国退伍军人医疗系统的研究发现，对于免疫功能正常的人来说，无论是德尔塔还是奥密克戎时期，接种完三针疫苗（mRNA疫苗为主）后新冠住院风险在5个月的时间范围内都较低 [14]： ...

据《卫报》消息，德国生物技术公司BioNTech的创始人在采访时称，mRNA新冠疫苗技术可用于帮助摧毁癌细胞，当问及基于mRNA的癌症疫苗何时可以用于患者时，联合创始人萨欣表示，它们可能在2030年之前问世。 这个话题热度自然很高，道理很简单，这个社会，谁身边没几个得了癌症的熟人都不太正常。 但是，这与许多人的想象不同，所谓的癌症疫苗，并不是打了一针之后就不会得癌症了。 它利用的是与新冠mRNA疫苗一样的技术，即用特定的抗原——新冠mRNA疫苗用的是病毒上不具感染性的刺突蛋白，这里用的是覆盖在肿瘤表面的蛋白质——激活人体的免疫系统，以杀伤入侵的病毒、细菌或者是自身肿瘤一类的靶点。 与日常我们所接触到的疫苗不同，它不是用来预防的，而是治疗的，只不过，或许其原理依然是根植于免疫学基础，所以依然冠以疫苗之名。 前两年网上热炒过一阵的120万元一针的所谓“防癌针”，即CAR-T疗法，也是类似的思路。 参照CAR-T疗法，只能说，如果这声称的“疫苗”真的能够成功问世的话，依然是针对特定肿瘤、价格高昂、效果有限、哪怕治疗有效也需防复发。 有网友一针见血的指出，“先把新冠彻底防住在说吧”。 毕竟，人类第一款大规模运用的mRNA疫苗就是BioNTech与辉瑞联合开发的mRNA新冠疫苗，问世之初它简直被吹上了天，然而，目前尴尬的是，新冠病毒突防已经成为了现实。 当然了，如果按照目前的思路，到时候如果打了效果不佳，他们依然可以说是已经降低死亡率了。 同样有意思的是，如果一个人关注BioTech公司的新闻，那癌症起码一个月要被攻克几十次。 当然，面对这么一个潜力巨大的市场，医药巨头都在发力。 据BioNTech官网，其拥有超过30个产品管线，肿瘤相关的约15个，其正在开发针对直肠癌、黑色素瘤和其他癌症类型的治疗方法。 另据药明康德对Moderna的统计，该公司目前产品线合计超过45个，与肿瘤相关的约5个。Moderna在10月中旬还宣布与默沙东合作，将联合开发并销售一种个性化精准治疗癌症疫苗，推动Moderna的mRNA技术与默沙东PD-1肿瘤疗法Keytruda（K药）联用，探索治疗高危黑色素瘤患者。 此外，去年11月《中国药业》的一篇文章，全球范围内已有16个治疗性肿瘤疫苗产品上市。 哪怕以目前各医药公司一路抢跑，紧急批准来看，这癌症疫苗哪怕2030年左右成功在美国上市了，国内一般会过几年后根据国外的情况考虑是否批准在国内进行三期临床试验，之后才是国内是否上市的问题。 可是，目前的癌症患者有多少能等到那个时候？又有多少能有那个财力？ 但是，这种癌症被“攻克”的消息，每隔一段时间就来一波。这或许是医药公司宣传的需要，也是媒体、自媒体引流的需要。而在过程中，某些“有心人”总会借此诱导国内有钱的癌症晚期患者和家属，利用他们的“希望”来进行诈骗或或从中攫取高额利益。 对于那些已经得癌症的人来说，这新的技术短时间内不太可能有用，长时间看会有效甚至将“绝症”变成慢性病，但依然不可能成为一打就无忧的“神针”，还是需要病人进行综合治疗和调理，以尽量延长生存。 对于那些未的癌症的人而言，最好的治疗其实是预防，毕竟癌细胞也是人体内的干细胞变异来的。这就对人的生活方式、情志提出了相应的要求。 在这新闻中，还有一个耐人寻味的小细节，今年8月，美国生物医药公司Moderna称，正在起诉BioNTech及其合作伙伴美国辉瑞公司，指控其侵犯了该公司新冠肺炎疫苗的专利权。当被问及此事时，萨欣回应：“我们的创新是原创的。我们花了20年的时间研究开发这种治疗方法，我们当然会为我们的知识产权而战。” 说不好，这2030年前癌症疫苗或将问世的新闻是该公司为了应对危机及时放出的“声音”。毕竟，情绪到了这份上，这官司已经不是两家公司的利益之争了，它关乎着人类能否在8年后战胜癌症。这条新闻出来之后，如果说法官和陪审团不会受一点儿影响那压根就不可能。 实际情况究竟会怎么样？时间会告诉我们一切，让我们拭目以待。

追踪疫苗的安全不仅是药企的工作，政府监管机构也有责任 | 图源：pixabay.com 最近，新冠疫苗接种不良事件问题引起了极大关注。尽管国内广泛使用的灭活疫苗尚未报告有严重的不良反应，但国外使用的mRNA疫苗心肌炎以及腺病毒疫苗罕见血栓不良反应，均通过上市后药物警戒和独立的疫苗安全性跟踪系统发现，后续研究中也得到了相关严重不良反应的发生率数据。 如何确认接种疫苗后的健康问题与疫苗接种的因果关系是关键。过往经验中，通过发生率与病理分析可以确认大部分的疫苗严重不良反应和耦合事件。 即便是监测到了严重不良反应，也并不代表我们就应该因噎废食弃用疫苗，本文通过回顾已上市新冠疫苗不良反应案例，梳理目前疫苗临床试验前、人体临床试验和上市后的安全性追踪方法，结合疫苗历史上标志性事件，试图说明疫苗接种的风险可控，严重不良反应的监控系统也足以保证疫苗的安全性。 疫苗是人类已知对抗传染病的最有利的工具，而疫苗犹豫则是公共卫生安全的重要威胁。 自从新冠疫苗上市以后，除有效性外，安全性也是公众非常关注的话题。比如，已上市的多个不同研发路线疫苗，有些人会问是不是某个疫苗副作用更小？而当朋友圈转发的文章说有人接种某个疫苗后出现某种疾病甚至死亡时，很多人也会问这是不是意味着疫苗不安全，会诱发疾病？ 对于疫苗这样一种侵入性的疾病预防手段，权威药品监管部门是如何断定疫苗的不良反应的？为什么会出现民众觉得是不良反应的疾病，科学家却说只是耦合？以及当面对出现的各种不良反应，接种者、医疗机构、政府等各方该如何处理呢？ 1 临床试验中如何研究疫苗安全性？ 一个疫苗的安全性是有效性同样重要，甚至是在确认有效性前达标的安全性属于基本保障。目前的权威药品监管体系中，对于疫苗安全性的分析研究是被要求贯穿整个研发过程的。 常规来说，一个疫苗进入人体临床试验前，研发人员会用动物模型观察疫苗在动物中耐受的程度，为人体试验的安全性提供基础保障。而在后期不同阶段的人体临床试验中，研究人员也是在不同层面去收集、完善疫苗的安全性数据。 例如，新冠疫苗和其它新药一样，整个临床试验从一期临床试验到三期临床试验分阶段开展，每个阶段都有不同的设计，以对应该阶段最需收集的安全性信息。其中，一期临床试验阶段是疫苗第一次应用于人体，虽然有之前动物实验的安全性数据，但毕竟人与小鼠、恒河猴等实验动物在生理上有不小的差异。研究人员要考虑人体能不能耐受这个疫苗，因此一期临床试验往往要做多个剂量设计，从低剂量到高剂量，逐步确认低剂量可以耐受后再开始下一个剂量的测试。 以科兴新冠灭活疫苗的I/II期临床试验为例，设计测试了3微克与6微克两个剂量，研究人员发现，从免疫反应上来看，6微克组抗体滴度高于3微克组；而从不良反应上看，3微克组少于6微克组 [1]。最后，综合免疫反应与不良反应两方面的数据，科兴疫苗以3微克的剂量进入三期临床试验以及后续的上市实用。 又比如，辉瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗在早期实际上设计了两种疫苗 [2]，一种是以全长刺突蛋白为抗原的bnt162b2，另一种是以刺突蛋白受体结合域为抗原的bnt162b1。两个疫苗都进入了一期临床试验，更早进入人体临床试验的bnt162b1总共做了10微克、20微克、30微克与100微克四个剂量的测试。结果发现，100微克剂量组在第一针后就有较多受试者出现高烧等不良反应，因此中止了这一剂量的试验。在此基础上，另一种疫苗——bnt162b2则只采用了10微克、20微克与30微克进行一期临床试验。试验结果比较后发现，bnt162b1和bnt162b2两个疫苗的免疫反应相近，而bnt162b2的不良反应更少。 综合这样的免疫反应与安全性数据，辉瑞/BioNTech最后选择了30微克的bnt162b2进行后续的三期临床试验。目前中国港澳台地区使用的复必泰就是这个疫苗。 观察科兴与辉瑞/BioNTech疫苗的一期临床试验，我们会发现每个剂量组的受试者人数往往只有十几人或几十人，因此这一阶段的安全性数据收集更多是着眼于不同剂量间的比较，确认人体能耐受的最高剂量大概是多少。而更详尽的安全性数据，如常见不良反应种类与发生率，需要通过规模更大、人数更多的三期临床试验来确定。 目前已上市的大多数新冠疫苗三期临床试验都招募了大量的受试者，不仅是为了通过比较疫苗接种组与安慰剂组间的新冠感染率来明确有效性，也是为了获得足够量的安全性数据。 例如，国药集团的两个灭活疫苗——北京生物与武汉生物均在阿联酋做的三期临床试验，共招募了超过46000名志愿者，两个疫苗组入组数都超过13000人，最终每个疫苗收集到的安全性数据也都超过13400人 [3]： 图1 国药灭活疫苗阿联酋三期临床试验招募人数与分组情况 | 图源[3] 正是由于足够多的志愿者参与，我们才能对疫苗的常见不良有很完善的认知。比如从三期临床试验的安全性数据看，两个国药灭活疫苗的不良反应分类中绝大部分都比较轻微，实际上发生率与仅用铝佐剂的安慰剂组类似： 图2 国药疫苗三期临床试验的不良反应发生率 | 图源[3] 实际上，不仅仅是简单招募更多人以及在剂量选择上的循序渐进，为了更好地明确疫苗安全性，临床试验中对不良反应的跟踪分析还考虑了以下很多方面。 例如，从疫苗原理来看，发烧这样的不良反应是人体免疫系统受到刺激后、可以预见的自然反应，与抗体滴度等体现免疫反应强弱的免疫原性相对，这类不良反应属于 “反应原性”。因此，在研发中，发烧等可预见或特别值得关注的不良反应会通过调查问卷等形式直接向受试者询问，也就是 “记录不良反应”（solicited adverse reaction）。这种主动询问可以更准确记录不良反应的具体情况。 另一个很多人关心的问题是，跟踪疫苗安全性的时间维度该是什么样的？是应该跟踪接种后一个月还是一年？ 从疫苗的原理看，接种是刺激人体免疫反应，而人体形成免疫反应的时间是有规律的。比如，接种后一到两周我们就能观察到抗体形成。 因此，如果疫苗导致了异常的免疫反应，也会符合同样的时间规律，即会在接种后一段时间内而不会是很多年以后出现症状。根据各种疫苗积累的研发经验来看，不良反应主要发生在接种后两个月内。 因此，像新冠疫苗的紧急使用授权，美国食品药品管理局（FDA）的安全性数据标准是三期临床试验中位跟踪时间至少两个月，比一般疫苗获得正式授权需要的半年跟踪时间更短，但仍能在安全性上有超过两个月的跟踪保障 [4]。 2 疫苗上市后会作安全性跟踪 虽然疫苗的临床试验提供了大量的安全性数据，但即便是大规模的三期临床试验，实际接种疫苗的志愿者往往也只有一到两万人。 万人级别的临床试验安全性数据对于监测常见不良反应非常充分，可对药物的罕见不良反应观察——那些发生率低于千分之一的不良反应 [5]，却会捉襟见肘。 临床试验中监测罕见不良反应的困难体现在两个方面。第一个方面是当不良反应发生率太低，在一两万规模的接种者中可能根本观察不到。例如，新冠mRNA疫苗在极罕见的情况下会导致心肌炎的发生，可是由于发生率太低，无论是辉瑞/BioNTech还是莫德纳（Moderna），在两个疫苗的临床试验均未能发现 [6-7]。 第二个方面是即使罕见不良反应在临床试验里被监测到了，可由于病例非常少，往往没法判断是偶然发生还是确实由于疫苗接种导致。例如，在强生腺病毒新冠疫苗的临床试验中，实际上发生了一起伴随血小板下降血栓的不良反应 [8]。但由于仅有一例报告，又属于血栓这一大类疾病，而血栓大类的不良反应则无论疫苗组还是安慰剂组都发生多例，整体发生率也在自然背景的范围。因此，研究人员无法就此明确推断这一例伴随血小板下降的血栓不良反应是疫苗导致。 但到了现在，我们却已经明确了新冠mRNA疫苗可能导致心肌炎，强生与牛津大学/阿斯利康的两种腺病毒新冠疫苗都可能导致伴随血小板下降的血栓。 心肌炎和严重血栓这两种不良反应在不同年龄段、性别的发生率也已经有了研究数据，而这些都是通过疫苗上市后的安全性跟踪完成的。 疫苗上市后安全性的追踪包括罕见不良反应的监测是由政府监管部门、疫苗研发方等多方共同完成，其中包含多个不同的监测系统，既独立运作又互相协助。 从疫苗研发方的角度，药企对上市的疫苗与其它药物一样，需要做药物安全警戒工作，也就是不断收集各种与药物安全性相关的报告。药物安全警戒如何做，不是疫苗上市后才决定的，而是在上市审核的过程中就与药品监管结构协商确立。比如哪些不良事件需要特别关注，以及相关数据以什么样的频率报告给药品监管机构，这些都是在疫苗上市前就需要确立的。 药企在新冠疫苗上市后做的药物安全警戒工作可以举一个例子：前段时间一些反疫苗组织大肆宣称的 “辉瑞文件”。实际上，这些文件正是辉瑞公司在辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗上市后做的药物安全警戒工作里收集到的数据。内容包括了各种接种后不良事件的汇总，但并未显示任何不良事件超出自然背景，也就是说显示疫苗是安全的，上市后未出现新的罕见不良反应 [9]。 追踪疫苗的安全不仅是药企的工作，政府监管机构也有责任。以美国为例，FDA会监督药企药物安全警戒工作，与此同时，美国疾控中心（CDC）也有多个独立的疫苗安全性跟踪系统。 ...

12月8日晚，国家药监局官网公布，我国首个自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物——安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）获批。消息一出，立即引发极大的社会关注。 Your browser does not support the video element. 腾盛博药旗下新冠中和抗体疗法在国内获得应急批准 12月8日，国家药监局官网发布消息，应急批准腾盛华创医药技术(北京)有限公司(简称“腾盛华创”)新冠病毒中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液(BRII-196)及罗米司韦单抗注射液(BRII-198)注册申请，批准上述两个药品联合用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型(包括住院或死亡)高风险因素的成人和青少年(12—17岁，体重≥40kg)新型冠状病毒感染(COVID-19)患者。其中，青少年(12—17岁，体重≥40kg)适应证人群为附条件批准。 国家药监局称，该药是国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批。是我国首家获批的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物。 从行业来看，此次获批的联合疗法也是中国首个获批的新冠中和抗体联合疗法。 腾盛华创是谁？ 上述新冠中和抗体联合疗法背后的公司是腾盛华创，这是港股上市公司腾盛博药(02137.HK)旗下子公司。 2020年3月31日，腾盛博药与清华大学、深圳市第三人民医院达成合作，宣布共同推进针对新冠病毒的全人源单克隆中和抗体的研究、转化、生产和商业化，之后三方成立合资公司腾盛华创，以共同开发BRII-196和BRII-198新冠中和抗体。 今年11月底，公开消息显示，BRII-196和BRII-198新冠中和抗体有望12月底前获批国内附条件批准上市。 腾盛博药成立于2017年，今年7月在港交所上市，主要业务领域是针对中国及全球重大感染性疾病(如乙型肝炎、COVID-19、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、多重耐药(MDR)或广泛耐药性(XDR)革兰氏阴性菌感染)及其它具有重大公共卫生负担的疾病(如中枢神经系统疾病)开发创新疗法。 受中和抗体联合疗法利好消息影响，从11月9日至今，腾盛博药股价节节攀升，已累计上涨超130%。截至12月8日收盘，腾盛博药报42.8港元/股，涨0.59%，市值308.3亿港元。 中和抗体疗法对变异株效果如何？ 据科技日报11月22日报道，腾盛博药的中和抗体疗法在4大洲、6个国家、111个临床试验机构进行的837例新冠肺炎患者三期临床试验结果显示，该抗体组合药物能够降低78%的住院和死亡率，且给药组在治疗28天后实现零死亡，对照组8例死亡。 除了临床研究的积极结果，实际上，在应急获批之前，上述中和抗体疗法在临床救治方面已经发挥了作用。此前，澎湃新闻记者从科技部获悉，共有超800例患者接受了BRII-196和BRII-198联合疗法的治疗，初步临床观察提示，BRII-196和BRII-198联合疗法具有良好的安全性和抗病毒疗效。 该药获批后，腾盛博药总裁兼大中华区总经理罗永庆在朋友圈写道：“抗新冠特效药零的突破！今日长缨在手，何时缚住苍龙！” 对于当前备受关注的奥密克戎变异株是否影响中和抗体疗法的效果，目前腾盛博药尚未公布相关消息。 不过，参与BRII-196和BRII-198联合疗法研究的清华大学教授张林琦，曾向澎湃新闻记者表示：在全球多中心临床试验推进的过程中，特别是在今年5月至8月，研究进行的国家主要的流行株以德尔塔(Delta)病毒为主。已经揭盲的三期临床试验展示了78%的降低死亡和住院率的有效性，同时也证明对这些突变株都保持了很好的活性，且药物的这种广谱性也在体外的抗病毒实验中展示出来了。 对于未来上述中和抗体联合疗法的研究方向，张林琦透露，临床研究包括需要基础研究和临床试验相互协同配合，基础研究主要从抗体抑制病毒的机理，如何更大发挥药物抗病毒活性，在体内发挥作用的长久性，以及针对于不同变异株的广谱性方面，将继续开展研究。未来对于上述联合疗法在预防方面的应用，也会开展相应的工作。 清华教授领衔研发，历时不到20个月 此次获批标志着中国拥有了首个全自主研发并经过严格随机、双盲、安慰剂对照研究证明有效的抗新冠病毒特效药。未来，该特效药将用于治疗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）检测结果为阳性，同时伴有进展为重型COVID-19危险因素的成人和青少年（≥12岁，体重≥40 kg）患者。 张林琦教授表示，这一联合疗法在国际多中心试验中展现了优异的安全性和保护性，是至今为止在全世界范围内唯一开展了变异株感染者治疗效果评估并获得最优数据的抗体药物。该抗体联合疗法为我国抗击新冠疫情提供了世界一流的治疗手段。下一步将继续研究单抗联合疗法在高危和免疫缺陷等人群中的预防作用。 此次获批是基于美国国立卫生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的3期临床试验，包括847例入组患者的积极中期及最终结果。最终结果显示，与安慰剂相比，安巴韦单抗、罗米司韦单抗联合疗法能够降低高风险新冠门诊患者住院和死亡风险80%（中期结果为78%），具有统计学显着性。截至28天的临床终点，治疗组为零死亡而安慰剂组有9例死亡，并且其临床安全性优于安慰剂组。同时，无论早期即开始接受治疗（症状出现后5天内）还是晚期才开始接受治疗（症状出现后6至10天内）的受试者，住院和死亡率降低均显着降低，这为新冠患者提供了更长的治疗窗口期。 仅不到20个月的时间，清华大学与深圳市第三人民医院及腾盛博药合作，将安巴韦单抗、罗米司韦单抗联合疗法从最初的中和抗体分离与筛选迅速推进到完成国际3期临床试验，并最终获得中国的上市批准。 安巴韦单抗和罗米司韦单抗是清华大学与深圳市第三人民医院及腾盛博药合作从新型冠状病毒肺炎（COVID-19）康复期患者中获得的一对非竞争性新型严重急性呼吸系统综合症病毒2（SARS-CoV-2）单克隆中和抗体，特别应用了生物工程技术以降低抗体介导依赖性增强作用的风险，并延长血浆半衰期以获得更持久的治疗效果。 今年10月，研发团队已完成向美国食品药品监督管理局（FDA）提交安巴韦单抗、罗米司韦单抗联合疗法的紧急使用授权（EUA）申请。此外，研发团队正在全球其它成熟和新兴市场积极推进安巴韦单抗、罗米司韦单抗联合疗法的注册申请工作，首先确保在开展过临床试验的国家以及在获得高效治疗方面存在巨大差距的国家推进市场准入。研发团队还将在中国开展进一步研究，旨在评估安巴韦单抗、罗米司韦单抗联合疗法在免疫抑制人群中的预防免疫增强作用。 国内还有哪些新冠治疗药物在研 国内新冠肺炎药物主要围绕抑制病毒复制、阻断病毒进入细胞、调节人体免疫系统3条技术路线，包括BRII-196和BRII-198中和抗体联合疗法、阿兹夫定、普克鲁胺、单克隆抗体BDB-001注射液、中和抗体JS016、中和抗体DXP604等重点药物。其中多款治疗药物有望在12月有新进展。 中科院微生物所和君实生物团队共同研发的中和抗体疗法JS016，也属于中和抗体类药物。此前，该药在中国大陆、中国香港、菲律宾、乌克兰等地完成国际多中心Ib/II期临床试验全部患者入组及全部观察期、全部临床数据的清理和统计，预计12月得出临床试验结论。 河南师范大学研发的阿兹夫定是一款口服新冠治疗药物，正在中国、巴西、俄罗斯开展III期临床试验。澎湃新闻此前从科技部获悉，该药力争12月申请国内附条件批准上市。 开拓药业的普克鲁胺是另一款口服新冠治疗药物，目前正在中国、美国、巴西等国家开展三项国际多中心III期临床试验，分别针对轻中症新冠患者和重症新冠患者，入组工作正在有序开展中。进展最快的是在美国等国家开展的针对轻中症新冠患者的III期临床试验，中期数据预计12月份发布。 有了新冠治疗药物，新冠疫苗还要打吗？ 新冠治疗药物的出现，让人们看到了全球抗疫的新希望。有了治疗药物，民众对于新冠疫苗的需求是否将降低？新冠疫苗市场如何投资？ 对于新冠治疗药物和新冠疫苗的关系，张林琦在此前采访中强调，对于任何一个疾病，预防都是第一重要的。“有了药，就不打疫苗了”是对于疫苗和药物之间存在认知误区。 西南证券医药行业首席分析师杜向阳此前在接受澎湃新闻记者采访时也表示，新冠疫苗与新冠治疗药物(包括中和抗体、小分子口服药)并不是此消彼长的关系，而是共同构建“检测-预防-治疗”全流程防疫体系的有效工具。 杜向阳分析，未来在新冠疫情大概率常态化以及突变株频发的背景下，疫苗的更新迭代仍然会是防疫的关键，国内仍有加强针需求，海外仍有大量国家需要疫苗来完成基础免疫工作，所以新冠疫苗的空间仍然较大，尚未触及天花板。 对于当前在研新冠疫苗企业的发展，杜向阳认为，从需求端来看，国内新冠疫苗接种已经超过24亿剂，基本上完成了基础免疫，但加强针和海外出口需求仍未满足。国内在研企业的机会和挑战在于如何研制出有效率更高，安全性数据更好的疫苗，包括新型技术路线的布局，如mRNA疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒疫苗等。 “此次疫情对于国内疫苗企业来说，不仅仅是研发新冠疫苗单一品种，而是在资本助力下，借此布局更多新型技术平台，加强国内疫苗企业的研发创新能力、开展海外临床试验的能力以及疫苗出口能力。”杜向阳表示。 对于投资者，杜向阳建议，投资时需要注重基本面与估值的匹配度，关注企业在研品种的竞争格局和市场前景，寻找未来有望成为创新型龙头的标的。具体来看，后疫情时代，我们认为重点关注疫情“脱敏”领域：第一，不受新冠干扰的疫苗品种或疫苗超跌品种；第二，PEG小于1，长期基本面趋势向上的低估值或低预期的品种；第三，此前疫情受损、未来需求复苏的医疗服务品种。

当下开学季，有个别学校通知学生及其直系亲属，只要一人不打疫苗就不让上学，将疫苗接种与入学返校捆绑在一起。教育部强调： 接种疫苗不能强制，不能跟入学挂钩。 在前日的国务院联防联控机制发布会上，教育部发言人明确指出： 我国现在的接种疫苗，特别是对于12-17岁年龄段及12岁以下孩子的接种，包括成年人的接种，都是遵循“知情、同意、自愿”的基本原则。特别是对于中小学生来讲，他们本身能不能打疫苗、愿不愿意打疫苗，从教育系统来讲要加强宣传，宣传疫苗的安全性，宣传疫苗的保护作用。最终这些孩子打疫苗，要在家长的监护下，家长知情、同意、自愿的情况下才能打疫苗。 一些个别地方要求学生返校上学必须提供家长接种疫苗及核酸检测证明，如果没有这样的条件，就不允许入学。教育部已发出通知，要求各地立即叫停这样做法。 返校时疫情防控方面，教育部要求把好“三道门”，就是家门、出门和校门。教育部并没要求也不主张、不鼓励各地在出家门、出门和进校门的时候，把是否接种疫苗特别是家长和共同居住的人是否接种疫苗作为能不能进校门的标准。 不接种新冠疫苗申请书 尊敬的校领导： 本人_____，是______班学生，学号为_____，身份证号为_______ 。 基于国家卫健委、教育部关于接种新冠疫苗“知情、同意、自愿”的基本原则，本人特此申请不接种新冠疫苗。 本人在此声明，对由此产生的风险及责任，均由本人自负，与学校无关。 此致，敬礼！ 申请人： 家长： 年 月 日 ===================== 不应全民强制接种疫苗的十二点理由 1、近期，国家卫健委、教育部再次明确：新冠疫苗接种遵循“知情、同意、自愿”三原则，中纪委、新华社、人民日报、工人日报、央视新闻、中国新闻网等媒体也纷纷发文“禁止强制、变相强制接种疫苗的行为”。 2、强制全体国民注射新冠疫苗，违反了《中华人民共和国行政强制法》。 3、目前，还未见到我国官方发布的大规模注射新冠疫苗所产生的副作用或“偶合事件”的统计数据。基于大量的国外此类数据对比，相关政府部门、科研机构及全体民众应持审慎态度，以及应及早获得知情权。 4、 疫苗管理法第十九条规定，在境内上市的疫苗应当经国家药品监督管理部门批准，取得药品注册证书。网上公开资料资料显示，目前给大家注射的疫苗是“紧急使用授权或附条件上市”。许多疫苗只是在境外经过了三期临床试验，在境内并没有经过三期临床试验。 5、 疫苗管理法第二十一条第二款规定，国家药品监督管理部门应当在其网站上及时公布疫苗说明书、标签内容。目前，国家卫健委和国家市场监督管理总局、国家药品监督管理局的网站上，均不能查询到“紧急使用授权或附条件上市”的疫苗说明书。 6、疫苗管理法第六十八条规定，国家实行疫苗责任强制保险制度。疫苗上市许可持有人应当按照规定投保疫苗责任强制保险。因疫苗质量问题造成受种者损害的，保险公司在承保的责任限额内予以赔付。但是，新冠疫苗在注射前需要接受实验者签署对疫苗的免责文件，许多接受实验者在注射疫苗后出现意外情况时却无法得到救济和赔偿。疫苗责任强制保险没有落到实处。官方和厂家没有为疫苗事故承担应有的责任。 7、国家的新冠疫苗接种政策很明确，是围绕“重点地区”、“重点人群”、“禁止强制”，而不是全民接种。然而，某些专家却利用自身巨大的媒体影响力，不断夸大新冠疫苗的效果，甚至提出“接种疫苗，预防新冠肺炎死亡可以达到100%”这种明显违背事实的话，且从不提示疫苗的副作用，让人误以为新冠疫苗有益无害。 8、疫苗这是一个公共问题，或者说是一个关系到亿万人民身心健康的重要社会问题。公民有权发表自己的意见，这是法律赋予公民的权利。公众有权就涉及自身利益的问题发表意见，这一点不言而喻。可是网络媒体公众平台竟然广泛封删合法合规的自媒体文章乃至人民日报的文章！网络不是不法之地，违法违规删帖的相关部门及责任人，最终会否被追究责任呢？自己去想。 9、我国新冠疫苗免费接种的采购成本及注射成本，已耗资约7000亿元人民币。面对病毒的不断变异，一些专家们推崇的“群体免疫”假说已被粉碎，接种疫苗依然不能替代或放松隔离防疫措施。且仓促上市的疫苗，其后遗症风险还无法完全预知，全民注射新冠疫苗，在科学完整性、个人安全性、国家经济性、国家国防战略上都得不偿失。 10、新冠疫情至今，已把西方制度的无能和西方医学的无能揭露得淋漓尽致，中国的社会主义体制及中医药全程干预的中西医结合抗疫模式获得伟大成功。但是，某些专家却依然要求学习、实施西方业已失败的“群体免疫”模式，不断要求提升疫苗接种率、疫苗加强针，这是咄咄怪事，还是另有深意！

900多万人口的以色列作为接种疫苗程度最高的国家之一，也是最早全面放开疫情管制的国家，但面对新冠病毒德尔塔毒株时，疫情出现了反弹。当地时间8月20日晚，以色列卫生部发布的新冠疫情最新数据显示，8月19日20时至20日18时，以色列新增新冠肺炎确诊病例7605例。 据约翰霍普金斯大学数据，8月18日以色列所有核酸检测人数中阳性率达到了5.5%，这一比例在5月底仅为0.3%。以色列的疫情二次暴发也为各国敲响了德尔塔变异毒株的警钟。 《自然》援引以色列最大的公共卫生网络Clalit Health Services（CHS）的首席创新官Ran Balicer称，“对于世界上其他国家而言，这是一个非常明显的警告信号。如果这一情况能在以色列发生，那么它也能在任何其他地方发生。”据全球共享流感数据倡议组织GISAID数据显示，在过去4周时间里，以色列的德尔塔变体感染数占总新冠病毒感染数的84.2%。 此前，来自各国的研究表明，尽管疫苗接种能够降低危重病与死亡的发生率，但德尔塔变体比其他新冠变体更容易在已接种新冠疫苗者中传播。 中国研究团队在医学预印本网站上发的研究显示，新冠德尔塔毒株载量为原始新冠毒株的1260倍。美国疾病控制和预防中心（CDC）内部文件表示，德尔塔毒株传播快，基本传染数R0值可高达8至9人，且更易引发重症。这意味着，德尔塔毒株传播威力远超新冠原始毒株、非典、天花等病毒。 **以色列是世界上新冠疫苗接种水平最高的国家之一，12岁及以上的人中有78%的人完全接种了疫苗，其中绝大多数人接种了辉瑞的mRNA疫苗。然而，现在以色列也是世界上新冠病毒感染率最高的国家之一，每百万人每天有近650个新病例，一半以上是完全接种疫苗的人。**这凸显了德尔塔变异毒株传播性，其具有较强的突破性传染的能力。突破性感染是指在疫苗完全接种超过14天后，接种者仍被感染的情况。 以色列的情况也表明，接种疫苗的保护效果随着时间推移而逐渐减退——以色列是全球最早推广新冠疫苗的国家，2020年12月便开始快速推广。但以色列卫生部7月发布的一项报告表示，此前完成两剂辉瑞mRNA疫苗接种者在6月下旬至7月下旬的保护率仅为39%，相比之下，2021年1月至4月数据，疫苗对其他变体毒株的保护率高达95%。 8月发表于《新英格兰医学杂志》的一项针对19109个英国病例的研究表明，一剂疫苗对于阿尔法变异毒株与德尔塔变异毒株有效性差异可达12%至19%。然而两剂疫苗对两种变体毒株的保护率差异并不大。 该报告也表明，完全接种疫苗依旧对减轻危重病发挥较好的效果。报告显示，疫苗对住院病例的有效率为88%，对严重疾病的有效率为91%。这与此前对休斯顿卫理公会医院系统4920个患者样本研究结果类似。该研究在德尔塔变体占新冠病例大多数时进行，研究结果表明完全接种疫苗对于减少严重新冠病例，住院病例和死亡具有积极作用。 突破性病例并非少数。8月15日，有514名以色列人因严重或危重的COVID-19住院，比4天前增加了31%。在这514人中，59%的人完全接种了疫苗。在已接种疫苗的人中，87%为60岁或以上。“大多数住院病人都接种了疫苗。”以色列理工学院生物信息学家Uri Shalit说，“疫苗有一定效果，但还不够好”。 疫苗效果的减弱在早期进行疫苗接种的以色列人身上尤为明显。7月发表在medRxiv上的一项研究表明，与较晚接种的人相比，早期接种者发生突破性感染的风险明显更高。研究使用来自以色列第二大健康维护组织Maccabi Healthcare Services (MHS)的250万成员（占以色列总人口25%）的数据进行回顾性队列研究，比较了早期（1月至2月接种第二剂疫苗的个体）和晚期疫苗接种者（3月至4月接种第二剂疫苗的个体）的突破性感染发生率。 研究结果表明，早期疫苗突破性感染风险增加了53%。在按年龄对结果进行分层时，发现所有年龄组都有类似趋势。此外，与2021年4月接种疫苗的个体相比，2021年1月接种疫苗发生突破性感染的风险增加了2.26倍。 8月一项发表于medRxiv的研究通过以色列实时病例的综合性数据以及动态蒙特卡洛算法（dynamic Monte Carlo algorithm）拟合模型证明了7月的研究。 研究结果表明，与较晚接种疫苗的人相比，早期接种疫苗的人感染德尔塔变体的风险显著增高。值得注意的是，对于早期接种疫苗的老年人来说，疫苗对于其重病保护率也有所下降。 “对于政府和卫生部来说，最可怕的是医院的负担”。 哈达萨医院医生、耶路撒冷希伯来大学医学教授Dror Mevorach说。“工作人员已经筋疲力尽”。Mevorach为他们开展每周一次的支持小组活动，“以免出现某种PTSD（创伤后应激障碍）反应。” 为了控制激增的新冠病例，以色列已转向对国民的加强针注射。自7月30日，以色列开始为60岁以上的人注射第三剂疫苗，这一接种范围于8月13日扩大至50岁及以上的国民。据以色列卫生部数据，截至8月17日，已有超过113万以色列人注射了第三剂新冠疫苗。 德尔塔毒株病例的激增依旧引起诸多国家对加强针的关注。英国初步计划从9月起向50岁以上的人及其他高危人群提供疫苗。美国多位高级卫生官员8月18日表示将从9月份开始为民众接种新冠疫苗加强针。 加强针或许能够更好地强化抵抗新冠病毒的能力。据以色列卫生部的初步数据显示，60岁以上的人在接受第三针后，最近几天住院的可能性是两次接种的同龄人的一半。Clalit Health Services（CHS）报告，在4500多名接受强化注射的病人中，88%的人表示第三次注射的任何副作用都不严重，甚至比第二次注射的副作用更轻。 上图为网易新闻网友评论 是否可以这样理解： 1.当前的疫苗防疫并不是最好的防疫之路？ 2.据上文“ 来自各国的研究表明，尽管疫苗接种能够降低危重病与死亡的发生率，但德尔塔变体比其他新冠变体更容易在已接种新冠疫苗者中传播。”所述，当前的疫苗注射，可能还会在将来带来更麻烦的结果？如果是，当前简单粗暴的疫苗接种方向是否值得人们思考呢？ 3.如果将希望简单地寄托于加强针，则是建立在病毒没有变种的基础上，谁能知道最后的结果是希望，还是绝望呢？ 4.社会化立体防疫重要，深入了解病毒并阻断病毒源头更重要！

一项研究结果显示，德尔塔变异毒株正在导致世界各地的新冠疫情不断恶化，在这种情况下，另一种变异毒株“拉姆达”具有强大的传播力和对疫苗的抵抗力。研究团队表示：“拉姆达毒株可能会成为人类社会的潜在威胁。” 日本东京大学的研究团队7月28日在科学论文网站"biorxiv"上公开了关于拉姆达毒株的研究结果。研究显示，在拉姆达毒株中观察到了抵抗疫苗使病毒失去力量的“中和作用”的突发变异和比现有新冠病毒传播力更强的突发变异。在特定条件下，拉姆达的传播力比德尔塔更强。但是，拉姆达毒株的传播力究竟比现有病毒强几倍、致命率达到什么程度等问题，目前尚未得到确认。研究团队表示担忧称：“目前全世界都尚未认识到拉姆达毒株的危险性。” 据悉，拉姆达毒株去年12月首次在秘鲁发现。但研究团队表示，更早时间、去年11月8日在阿根廷检测出的病毒中也发现了拉姆达毒株。拉姆达毒株正以秘鲁、智利、厄瓜多尔、阿根廷等南美国家为中心迅速扩散。根据秘鲁国家卫生研究所确认，超过80%的秘鲁确诊者都感染了拉姆达毒株。65%的国民接种了疫苗的智利也接连出现了因拉姆达毒株而感染的病例。根据全球共享禽流感数据倡议组织的介绍，目前发现拉姆达毒株的国家有26个。 Lambda突变株的突变位点 研究人员还指出Lambda突变株的两个关键病毒学特征： 1、RSYLTPGD246-253N、L452Q和F490S突变，导致其对免疫抵抗力增强； 2、T76I和L452Q突变，导致其传染性增强。 RSYLTPGD246-253N突变与N端结构域（NTD）“超级位点”的一个组成部分重叠，表明这是其免疫优势位点。因此，该位点的突变使Lambda突变株能够逃逸新冠疫苗引发的免疫反应。 Lambda 变体的病毒学和免疫学特征 实际上，仅仅增加传染性并不能导致大规模感染，Epsilon突变株就是例子，该突变株传染性更高，但免疫逃逸能力并未增强，因此并未导致大规模感染。 因此，要实现大规模感染，必须具备两个特征：传染性增加和免疫逃逸能力增加。而这项研究表明，Lambda突变株具备这两种能力。 该研究通过分子系统发育分析和病毒学实验阐明了Lambda突变株的进化趋势。尽管目前WHO仅将其归类为待观察突变株（VOI），但该论文作者强调Lambda突变株具有很强的潜力在未来引发新的大规模流行，应当做好应对准备。 研究还指出，RSYLTPGD246-253N、L452Q和F490S突变让拉姆达变异毒株可以对抗免疫性。其中，RSYLTPGD246-253N突变是拉姆达刺突蛋白N端结构域中一种独特的7个氨基酸缺失突变，负责逃避中和抗体，专家将这种突变描述为“独特”的突变——只存在于拉姆达变种病毒中。 另据拉美社近日报道，RSYLTPGD246-253N也被称为“安第斯突变”，为了中和具有这种突变的病毒变种，大约需要产生比中和其他毒株多1.5倍的抗体，这是因为N端结构域的大部分基因编码区序列消失了，而抗体通常在这个位置与可能进入细胞的刺突蛋白结合。

国家卫健委:疫苗接种遵循自愿原则 近日，多个基层地方出现了不接种新冠病毒疫苗不能出行、不能进商场、不能出摊、不能进医院，以及未接种疫苗的公职人员停发工资等通知，使得新冠疫苗接种以保护个人的预防行为变相成了强制行为，如何看待这一现象？第一财经今天从国家卫健委疾控局了解到，新冠病毒疫苗接种依然遵循“知情、同意、自愿”的基本原则。 在中国进入新冠疫情常态化防控后，国内多地先后出现过本土的传播疫情，经过流行病学溯源调查发现，这些疫情与境外输入有关，说明中国目前面临的风险仍然是境外输入，中国仍然处于“外防输入、内防反弹”的常态化防控阶段。在有了疫苗这个防控手段后，无论是中国还是其他国家，都在积极推动疫苗接种；同时，坚守现行的公共卫生和社会防控措施，以及保持良好的个人防护意识，用以防控新冠疫情。新冠病毒疫苗是防控疫情输入和传播扩散的重要手段，也可降低重症病例和死亡病例的发生率。按照《中华人民共和国传染病防治法》和新冠病毒肺炎“乙类甲管”相关要求，适龄无禁忌人群应该做到应接尽接。 对于个别地区出现的对未接种新冠病毒疫苗群体的限制通知，国家卫健委疾控局已经关注到，并已及时予以指导和规范。其实，对于使用强制手段接种新冠病毒疫苗的现象，国家卫健委一直给予重视。今年4月11日国务院联防联控机制新闻发布会曾表示，个别地方在疫苗接种工作中出现了简单化，甚至一刀切的情况，这种做法必须坚决予以纠正。 打疫苗为何必须“知情、同意、自愿”？ 因为疫苗是否安全有效，一般要经过10年以上的四期临床试验研究才能确认。目前批准“应急”使用的所有国内外新冠病毒疫苗都是“试验疫苗”，均非正式批准使用的疫苗药物，产品包装盒上也明确写明“仅用于临床研究”。所批准的“应急使用”，也属于真实世界大规模接种的“第四期临床试验研究”。而法律规定西药临床试验研究的基本原则就是“知情、同意、自愿”，应使接种者充分了解其“临床试验研究”属性，并“自愿”和签字”同意”接受其可能的“未知试验风险”，否则就是违法行为。 从理论上说，我国传统路线“灭活疫苗”的不良反应风险低于国外的"mRNA"等新技术疫苗，但尚需经长期临床试验验证。国家也在持续监控全国的疫苗不良反应情况。而从某些基层地方公然违法的“变相强制”做法来看，一旦接种者发生严重不良反应，能否被“鉴定”为疫苗不良反应而非西医存心卸责的所谓“偶合反应”，及时获得国家免费治疗和疫苗厂商的“临床试验赔偿”，可能会非常麻烦。因而，你必须慎重考虑打疫苗的所有未知风险，并签字同意，自愿接受这些“未知风险”。

印度媒体：德尔塔升级版"德尔塔+“来了 据《印度时报》21日报道，印度出现了更新的新冠病毒变异株的升级版本“德尔塔+”，这也引发担忧，目前已导致近20人确诊感染。“德尔塔+”毒株是具有高度传染性的德尔塔变异株进一步突变形成的。 根据印度卫生部的数据，过去24小时，印度新增新冠肺炎确诊病例超过4.2万例。这个数据与第二轮疫情最高峰单日新增40多万相比，已经有了明显下降，印度各地近期也开始了逐步解封。不过，印度首先报告的“德尔塔”变异毒株，以及它的进一步变异体“德尔塔+”，依然引起了印度国内各界的担忧。 《印度斯坦时报》报道说，虽然目前印度卫生部门还没有将“德尔塔+”列入“值得关注的变异毒株名单”，但是目前在印度马哈拉施特拉邦、喀拉拉邦、中央邦等地都已经报告了“德尔塔+”的感染病例。 《今日印度》报道说，一些卫生专家担忧，“德尔塔+”或许有能力逃避因为感染或打疫苗所产生的抗体。也有一些媒体夸张的表示说，“德尔塔+”或许是目前已知的“最危险的”变异毒株。 不过，也有专家表示说，关于“德尔塔+”传染速度更快的说法，目前没有足够的证据，还不能下定论。此外，从25000个样本中，检测出20多例“德尔塔+”的感染病例，也不足以说明该变异病毒已经在印度大规模的传播。目前已知的感染病例，也是以轻症为主。相关的情况，依然有待进一步的观察和研究，呼吁民众不要过分恐慌。 当地时间2021年6月21日，印度海得拉巴，当地民众接种新冠疫苗。 什么是新冠变异病毒德尔塔毒株？ 世界卫生组织21日表示，新冠变异病毒德尔塔毒株目前已扩散至92个国家。那么，德尔塔毒株具有哪些特性？目前传播情况如何？如何防范？ 传染性增强 这一毒株最早于2020年10月在印度被发现，起初被媒体称为“双突变”病毒。据印度卫生部今年3月底公报，由10个实验室组成的“印度新冠病毒基因组学联盟”在马哈拉施特拉邦采集的样本中发现，这种新的变异毒株携带E484Q和L452R突变，可能导致免疫逃逸和传染性增强。这一变异毒株被世卫组织命名为B.1.617，并在5月31日用希腊字母δ（德尔塔）命名。 印度阿育王大学特里维迪生物科学学院院长、病毒学家沙希德·贾米勒接受印度《西隆时报》专访时介绍说，这种变异毒株叫“双突变”不够准确，B.1.617总共包含15处突变，有6处发生在刺突蛋白上，其中又有3处比较关键：L452R和E484Q突变发生在刺突蛋白与人体细胞“血管紧张素转化酶2（ACE2）”受体结合的区域，L452R提高了病毒侵入细胞的能力，E484Q有助增强病毒的免疫逃逸；第三处突变P681R也能使病毒更有效地进入细胞。 这些突变的综合效应使病毒能部分避开一些中和抗体，传染性增强。 传播已广泛 世卫组织卫生紧急项目技术负责人玛丽亚·范凯尔克霍弗表示，最早在英国被发现的阿尔法（α）变异毒株已在世界各地迅速传播，而德尔塔毒株比阿尔法毒株更易传播。 目前已有92个国家和地区检测到德尔塔毒株传播，其中80个国家和地区发现的是B.1.617.2亚型，12个国家和地区发现的是B.1.617亚型。今年5月，世卫组织已将德尔塔毒株列入“需要关注”的新冠变异毒株。 德尔塔毒株的致病性是否增强？目前科学界并无统一看法。美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇近日表示，德尔塔毒株比目前美国最常见的阿尔法毒株导致重症的几率更高。苏格兰的一项研究也提出，德尔塔毒株有可能增加患者入院治疗的风险。但世卫组织认为，目前还没有迹象表明德尔塔毒株会导致新冠致死率上升。 疫苗仍有效 最近发表在《柳叶刀》上的一项研究显示，人体接种新冠疫苗后针对德尔塔毒株产生的中和抗体滴度有所降低。但多国专家认为，目前接种疫苗还是有效的，至少可以预防重症和减少死亡。 英格兰公共卫生局5月发表报告说，研究人员分析4月5日至5月16日之间的数据发现，接种美国辉瑞制药有限公司和德国生物新技术公司联合研发的新冠疫苗第二剂两周后，防止感染德尔塔毒株后出现症状的有效率仍有88%。如果接种的是英国阿斯利康制药公司的疫苗，防止感染德尔塔毒株后出现症状的有效率也可达60%。 范凯尔克霍弗警告称，虽然疫苗针对目前的病毒仍有效，但将来病毒仍有可能出现一系列突变，从而导致疫苗实际上失去效力，这正是人们需要确保预防的情况。为此，应尽量避免和减少病毒传播，因为病毒传播得越广，变异机会就越大。 印度科学与教育研究所客座教授、免疫学家维妮塔·巴尔强调，无论是针对哪种新冠病毒，“接种疫苗总是让你处于一个有利位置来对抗感染”。 有关病毒变异你需要知道的几个问题 病毒的一生中会发生多次突变，产生变异毒株，导致病毒行为发生变化。这就给疫苗和药物研发、疫情控制带来不确定因素。 有关病毒变异你需要知道的几个问题 因为病毒不断复制自己，突变也不断发生。病毒复制的越多（感染人数越多），发生突变的几率和出现变异的数量也就越多。 在新冠病毒疾病疫情初期，全球人口绝大部分都不具备保护的免疫力，但现在越来越多人不是曾经感染过就是接种过疫苗，有了保护力。因此，不会触发人体免疫反应的变异病毒更容易传染。 那么病毒变异会无止尽地进行下去吗？哪些变异毒株是人们必须警惕的？疫苗对变异毒株会不会失效？回到起点，变异毒株是怎么产生的？ 病毒如何变异？ 每一次新冠病毒感染人体，都是SARS-CoV-2病毒不断复制自己的结果，每次复制就要复制自己的基因组，在复制的过程中可能会出现微小的错误，因此新的基因组可能和之前的稍有不同。 简单说，这些小错误就是突变，又称异变，由此产生病毒的变异毒株；突变会持续不断发生，变异毒株也就越来越多。 大部分突变对病毒的行为没有影响，但偶然情况下，突变也会造成病毒的行为产生变化。 目前发现的主要有两种变异，都出现在新冠病毒的突刺蛋白上，突刺蛋白是病毒用来解锁进入人体细胞的重要组成部分。 N501变异毒株改变了新冠病毒突刺最重要的“结合受体”，这是病毒突刺首先接触人体细胞的地方，任何让病毒更容易进入细胞内的变异就会让它更具优势。 英国新冠病毒基因组（COG-UK）专家罗曼（Nick Loman）认为，从这一点来看这一变异毒株非常值得关注。 另一种突变是H69/V70缺失。剑桥大学 Ravi Gupta 教授的研究表明，这种突变在实验室实验中使传染性提高了两倍，同时使幸存者血液中的抗体攻击病毒的效率减弱。 变异毒株行为有什么不同？ 病毒在适应过程中有多种技巧来让自己更容易传播。例如： 更有效地侵入人体细胞； 更深地潜入人体细胞内的预警机制； 在空中存活更长时间； 增加患者呼吸、咳嗽释放的病毒含量； 病毒变异会涉及演化意义上的进退取舍：一方面的进步可能是以另一方面的退步为代价。比如，病毒在与疫苗抗衡的过程中可能会牺牲部分传播能力。 病毒变异将演变到什么程度，目前很难预测，因为不光是变异毒株的数量，还涉及传染性、危害力、免疫的有效时间长短等各种因素。 希腊字母将不会取代现有的科学名称 哪些变异毒株需要警惕？ 和所有病毒一样，新冠病毒也在不断变异。和所有病毒变异一样，大多数变化都无关紧要，有些甚至有益，但有些却很险恶，会增强病毒的传染性或杀伤力，而且很不幸，这类变异往往占主导地位。 Delta 变异毒株 (B.1.617.2)，最早在印度发现， Alpha 变异毒株（ B.1.1.7），最早在英国肯特郡发现，已传播到 50 多个国家/地区，有可能还在变异， Beta 变异毒株(B.1.351)，最早在南非发现，已扩散到至少 20 个其他国家/地区 Gamma 变异毒株 (P.1)，最早在巴西发现，已扩散到其他 10 多个国家/地区 Alpha、Gamma 和 Beta 变异毒株都有一种被称为 N501Y 的突变，而这种突变似乎能强化病毒对细胞的感染力，也使病毒更容易传播。 ...