疫苗安全性

追踪疫苗的安全不仅是药企的工作，政府监管机构也有责任 | 图源：pixabay.com 最近，新冠疫苗接种不良事件问题引起了极大关注。尽管国内广泛使用的灭活疫苗尚未报告有严重的不良反应，但国外使用的mRNA疫苗心肌炎以及腺病毒疫苗罕见血栓不良反应，均通过上市后药物警戒和独立的疫苗安全性跟踪系统发现，后续研究中也得到了相关严重不良反应的发生率数据。如何确认接种疫苗后的健康问题与疫苗接种的因果关系是关键。过往经验中，通过发生率与病理分析可以确认大部分的疫苗严重不良反应和耦合事件。即便是监测到了严重不良反应，也并不代表我们就应该因噎废食弃用疫苗，本文通过回顾已上市新冠疫苗不良反应案例，梳理目前疫苗临床试验前、人体临床试验和上市后的安全性追踪方法，结合疫苗历史上标志性事件，试图说明疫苗接种的风险可控，严重不良反应的监控系统也足以保证疫苗的安全性。疫苗是人类已知对抗传染病的最有利的工具，而疫苗犹豫则是公共卫生安全的重要威胁。自从新冠疫苗上市以后，除有效性外，安全性也是公众非常关注的话题。比如，已上市的多个不同研发路线疫苗，有些人会问是不是某个疫苗副作用更小？而当朋友圈转发的文章说有人接种某个疫苗后出现某种疾病甚至死亡时，很多人也会问这是不是意味着疫苗不安全，会诱发疾病？对于疫苗这样一种侵入性的疾病预防手段，权威药品监管部门是如何断定疫苗的不良反应的？为什么会出现民众觉得是不良反应的疾病，科学家却说只是耦合？以及当面对出现的各种不良反应，接种者、医疗机构、政府等各方该如何处理呢？ 1 临床试验中如何研究疫苗安全性？一个疫苗的安全性是有效性同样重要，甚至是在确认有效性前达标的安全性属于基本保障。目前的权威药品监管体系中，对于疫苗安全性的分析研究是被要求贯穿整个研发过程的。常规来说，一个疫苗进入人体临床试验前，研发人员会用动物模型观察疫苗在动物中耐受的程度，为人体试验的安全性提供基础保障。而在后期不同阶段的人体临床试验中，研究人员也是在不同层面去收集、完善疫苗的安全性数据。例如，新冠疫苗和其它新药一样，整个临床试验从一期临床试验到三期临床试验分阶段开展，每个阶段都有不同的设计，以对应该阶段最需收集的安全性信息。其中，一期临床试验阶段是疫苗第一次应用于人体，虽然有之前动物实验的安全性数据，但毕竟人与小鼠、恒河猴等实验动物在生理上有不小的差异。研究人员要考虑人体能不能耐受这个疫苗，因此一期临床试验往往要做多个剂量设计，从低剂量到高剂量，逐步确认低剂量可以耐受后再开始下一个剂量的测试。以科兴新冠灭活疫苗的I/II期临床试验为例，设计测试了3微克与6微克两个剂量，研究人员发现，从免疫反应上来看，6微克组抗体滴度高于3微克组；而从不良反应上看，3微克组少于6微克组 [1]。最后，综合免疫反应与不良反应两方面的数据，科兴疫苗以3微克的剂量进入三期临床试验以及后续的上市实用。又比如，辉瑞/BioNTech的新冠mRNA疫苗在早期实际上设计了两种疫苗 [2]，一种是以全长刺突蛋白为抗原的bnt162b2，另一种是以刺突蛋白受体结合域为抗原的bnt162b1。两个疫苗都进入了一期临床试验，更早进入人体临床试验的bnt162b1总共做了10微克、20微克、30微克与100微克四个剂量的测试。结果发现，100微克剂量组在第一针后就有较多受试者出现高烧等不良反应，因此中止了这一剂量的试验。在此基础上，另一种疫苗——bnt162b2则只采用了10微克、20微克与30微克进行一期临床试验。试验结果比较后发现，bnt162b1和bnt162b2两个疫苗的免疫反应相近，而bnt162b2的不良反应更少。综合这样的免疫反应与安全性数据，辉瑞/BioNTech最后选择了30微克的bnt162b2进行后续的三期临床试验。目前中国港澳台地区使用的复必泰就是这个疫苗。观察科兴与辉瑞/BioNTech疫苗的一期临床试验，我们会发现每个剂量组的受试者人数往往只有十几人或几十人，因此这一阶段的安全性数据收集更多是着眼于不同剂量间的比较，确认人体能耐受的最高剂量大概是多少。而更详尽的安全性数据，如常见不良反应种类与发生率，需要通过规模更大、人数更多的三期临床试验来确定。目前已上市的大多数新冠疫苗三期临床试验都招募了大量的受试者，不仅是为了通过比较疫苗接种组与安慰剂组间的新冠感染率来明确有效性，也是为了获得足够量的安全性数据。例如，国药集团的两个灭活疫苗——北京生物与武汉生物均在阿联酋做的三期临床试验，共招募了超过46000名志愿者，两个疫苗组入组数都超过13000人，最终每个疫苗收集到的安全性数据也都超过13400人 [3]：图1 国药灭活疫苗阿联酋三期临床试验招募人数与分组情况 | 图源[3] 正是由于足够多的志愿者参与，我们才能对疫苗的常见不良有很完善的认知。比如从三期临床试验的安全性数据看，两个国药灭活疫苗的不良反应分类中绝大部分都比较轻微，实际上发生率与仅用铝佐剂的安慰剂组类似：图2 国药疫苗三期临床试验的不良反应发生率 | 图源[3] 实际上，不仅仅是简单招募更多人以及在剂量选择上的循序渐进，为了更好地明确疫苗安全性，临床试验中对不良反应的跟踪分析还考虑了以下很多方面。例如，从疫苗原理来看，发烧这样的不良反应是人体免疫系统受到刺激后、可以预见的自然反应，与抗体滴度等体现免疫反应强弱的免疫原性相对，这类不良反应属于 “反应原性”。因此，在研发中，发烧等可预见或特别值得关注的不良反应会通过调查问卷等形式直接向受试者询问，也就是 “记录不良反应”（solicited adverse reaction）。这种主动询问可以更准确记录不良反应的具体情况。另一个很多人关心的问题是，跟踪疫苗安全性的时间维度该是什么样的？是应该跟踪接种后一个月还是一年？从疫苗的原理看，接种是刺激人体免疫反应，而人体形成免疫反应的时间是有规律的。比如，接种后一到两周我们就能观察到抗体形成。因此，如果疫苗导致了异常的免疫反应，也会符合同样的时间规律，即会在接种后一段时间内而不会是很多年以后出现症状。根据各种疫苗积累的研发经验来看，不良反应主要发生在接种后两个月内。因此，像新冠疫苗的紧急使用授权，美国食品药品管理局（FDA）的安全性数据标准是三期临床试验中位跟踪时间至少两个月，比一般疫苗获得正式授权需要的半年跟踪时间更短，但仍能在安全性上有超过两个月的跟踪保障 [4]。 2 疫苗上市后会作安全性跟踪虽然疫苗的临床试验提供了大量的安全性数据，但即便是大规模的三期临床试验，实际接种疫苗的志愿者往往也只有一到两万人。万人级别的临床试验安全性数据对于监测常见不良反应非常充分，可对药物的罕见不良反应观察——那些发生率低于千分之一的不良反应 [5]，却会捉襟见肘。临床试验中监测罕见不良反应的困难体现在两个方面。第一个方面是当不良反应发生率太低，在一两万规模的接种者中可能根本观察不到。例如，新冠mRNA疫苗在极罕见的情况下会导致心肌炎的发生，可是由于发生率太低，无论是辉瑞/BioNTech还是莫德纳（Moderna），在两个疫苗的临床试验均未能发现 [6-7]。第二个方面是即使罕见不良反应在临床试验里被监测到了，可由于病例非常少，往往没法判断是偶然发生还是确实由于疫苗接种导致。例如，在强生腺病毒新冠疫苗的临床试验中，实际上发生了一起伴随血小板下降血栓的不良反应 [8]。但由于仅有一例报告，又属于血栓这一大类疾病，而血栓大类的不良反应则无论疫苗组还是安慰剂组都发生多例，整体发生率也在自然背景的范围。因此，研究人员无法就此明确推断这一例伴随血小板下降的血栓不良反应是疫苗导致。但到了现在，我们却已经明确了新冠mRNA疫苗可能导致心肌炎，强生与牛津大学/阿斯利康的两种腺病毒新冠疫苗都可能导致伴随血小板下降的血栓。心肌炎和严重血栓这两种不良反应在不同年龄段、性别的发生率也已经有了研究数据，而这些都是通过疫苗上市后的安全性跟踪完成的。疫苗上市后安全性的追踪包括罕见不良反应的监测是由政府监管部门、疫苗研发方等多方共同完成，其中包含多个不同的监测系统，既独立运作又互相协助。从疫苗研发方的角度，药企对上市的疫苗与其它药物一样，需要做药物安全警戒工作，也就是不断收集各种与药物安全性相关的报告。药物安全警戒如何做，不是疫苗上市后才决定的，而是在上市审核的过程中就与药品监管结构协商确立。比如哪些不良事件需要特别关注，以及相关数据以什么样的频率报告给药品监管机构，这些都是在疫苗上市前就需要确立的。药企在新冠疫苗上市后做的药物安全警戒工作可以举一个例子：前段时间一些反疫苗组织大肆宣称的 “辉瑞文件”。实际上，这些文件正是辉瑞公司在辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗上市后做的药物安全警戒工作里收集到的数据。内容包括了各种接种后不良事件的汇总，但并未显示任何不良事件超出自然背景，也就是说显示疫苗是安全的，上市后未出现新的罕见不良反应 [9]。追踪疫苗的安全不仅是药企的工作，政府监管机构也有责任。以美国为例，FDA会监督药企药物安全警戒工作，与此同时，美国疾控中心（CDC）也有多个独立的疫苗安全性跟踪系统。 ...